緑膿菌 LasB エラスターゼの発現レベルが高いほど早期と関連がある

Scientific Reports volume 13、記事番号: 14208 (2023) この記事を引用

3 オルトメトリック

メトリクスの詳細

緑膿菌は嚢胞性線維症 (CF) 患者によく見られる病原体であり、進行性肺損傷の主な原因となります。 重要な病原性因子である緑膿菌エラスターゼ (LasB) は、抗病原性療法の潜在的な標的として同定されています。 ここで我々は、CF患者における感染の初期段階と確立された段階の緑膿菌分離株を区別し、LasBがいずれかの段階に関連しているかどうかを判断しようとしました。 lasB 遺伝子は、トゥールーズ地方 (フランス) の 70 人の CF 患者から採取した 255 個の緑膿菌臨床分離株から増幅されました。 9 つの LasB 変異体が同定され、分離株の 69% が検出可能なレベルの LasB 活性を生成しました。 実験データと臨床データを使用した階層的クラスタリングにより、「初期」感染と「確立」感染として指定される 2 つのクラスの分離株が区別されました。 多変量解析により、初期感染クラスからの分離株は、より高い LasB 活性、速い増殖、トブラマイシン感受性、非ムコイド、色素沈着コロニー、および野生型 lasR 遺伝子型を示すことが明らかになりました。 これらの特性は、多微生物感染症と高いpFEV1を有する若年患者と関連していた。 我々の発見は、緑膿菌分離株における LasB 活性の上昇と CF 患者における初期段階の感染との間に相関があることを示しています。 したがって、慢性疾患の発症前のこの患者グループが、LasBを標的とする新しい治療法から最も恩恵を受ける可能性がある。

嚢胞性線維症 (CF) は、上皮細胞の頂端膜を横切るイオン輸送を担うタンパク質である CF 膜貫通コンダクタンス調節因子 (CFTR) の完全または部分的な機能喪失を引き起こす突然変異によって引き起こされる遺伝病です。 CF は、肺、膵臓、消化管、男性の生殖器系、その他の腺器官に影響を及ぼす多全身性疾患です1。 CF 肺は感染しやすく、緑膿菌はこのニッチに定着する最も一般的な細菌の 1 つです2。 緑膿菌は、自然界に遍在するグラム陰性日和見病原体であり、その多用途なゲノムと優れた機能適応性により、多様な環境で増殖することができます3。 過酷な環境およびCF肺の選択圧への緑膿菌の適応は、慢性感染の確立、抗生物質に対する耐性、および運動性、III型分泌、外毒素、プロテアーゼなどの病原性因子の喪失につながります4、5、6。 CF 肺では、緑膿菌の慢性感染の確立は、腸内細菌叢の異常および疾患を促進するマイクロバイオームの発生と相関しています 7。 緑膿菌の慢性感染症は、非 CF 気管支拡張症 (NCFB) や慢性閉塞性肺疾患 (COPD) などの他の呼吸器疾患でも報告されています 8,9。

緑膿菌の定着の成功は、クオラム センシング (QS) 制御システム 12、13 の制御下で、毒素やプロテアーゼ 10、11 を含む多種多様な病原性因子を産生する能力にあります。 QS システムは 4 つの既知の経路、すなわち LasR/LasI、RhlR/RhlI、PqsR 制御キノロン系、および IQS システムから構成されます。 規制当局は階層構造になっており、LasR がトップ 14 です。 LasB エラスターゼは、セクレトーム内で最も豊富に存在するタンパク質であり、正の制御因子 LasR15、16 の制御下で発現される重要な病原性因子です。 実際、LasB の発現は、ΔlasR 変異体 17 で、またはトランスシンナムアルデヒドなどのクオラム センシング阻害剤を培地に添加することによって、劇的に減少させることができます 18。 この細胞外プロテアーゼは、多数の細菌および宿主基質を有し、宿主の組織損傷および炎症を引き起こします 19,20。 最近の研究では、LasB が好酸球浸潤とムチン生成も促進することが示されました 21。 さらに、LasB の存在はマウスの慢性感染の確立に重要であることが示されています 22。