腸の生体内分布とラセミ化

Communications Biology volume 6、記事番号: 851 (2023) この記事を引用

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マイクロバイオーム由来の代謝産物は、マイクロバイオーム-腸-脳の軸と新しい疾患治療法の発見にとって重要です。 d-アラニン (d-Ala) は、神経系および内分泌系で広く使用されている受容体である N-メチル-d-アスパラギン酸受容体 (NMDAR) の潜在的なコアゴニストとして多くの動物に見られます。 腸内マイクロバイオーム、食事、および推定上の内因性合成は、動物における d-Ala の潜在的な供給源であるが、動物における宿主微生物相互作用に関して、腸に吸収された l-/d-Ala の分布とラセミ化を示す直接的な証拠はない。哺乳類。 この研究では、微生物叢からの干渉を制御するために無菌マウスを利用し、生体内での生体内分布とラセミ化を追跡するために同位体標識された l-/d-Ala を利用しました。 結果は、腸吸収された d-Ala の時間依存的な生体内分布、特に膵臓組織、脳、および下垂体における腸吸収された d-Ala の蓄積を示しました。 無菌マウスでは、ラセミ化による d-Ala の内因性合成は観察されませんでした。 マウスにおける d-Ala の供給源は微生物叢と食事であることが明らかになりましたが、内因性のラセミ化ではありませんでした。 この研究は、腸マイクロバイオーム由来のd-Alaの生体内生物学的機能、特にマイクロバイオーム-腸-脳軸における潜在的なシグナル伝達分子としてのd-AlaのNMDAR関連活性についてさらに研究することの重要性を示している。

マイクロバイオーム - 腸 - 脳軸における化学相互作用の研究は、自閉症スペクトラム障害 1、アルツハイマー病 2、パーキンソン病 3 などの神経疾患の理解と治療にとってますます重要になっています。 マイクロバイオーム由来の代謝産物は、内分泌系や中枢神経系を含む宿主のさまざまな組織や器官における細胞間の化学シグナル伝達に関与する可能性があります。 腸内マイクロバイオームは、心臓血管の健康に関連するトリメチルアミン-N-オキシド4、神経変性を軽減するフェノール代謝物5、代謝性疾患に関連する短鎖脂肪酸6、γ-アミノ酪酸などの神経伝達物質など、さまざまな生理活性分子の供給源として知られています。腸神経系を調節できる7。 したがって、機能的なマイクロバイオーム由来の代謝産物の発見と特性評価は、将来のマイクロバイオームに基づく疾患介入にとって重要です。

d-アラニン (d-Ala) は、マイクロバイオーム - 腸 - 脳軸における微生物シグナル伝達分子として十分に特徴付けられていませんが、興味深いものです。 d-Ala は細菌の細胞壁の必須成分であり、微生物のアラニン ラセマーゼによって l-Ala から生成され、微生物の領域にほぼ遍在して存在します 8。 d-セリン (d-Ser) と同様に、d-Ala は N-メチル-d-アスパラギン酸受容体 (NMDAR) のグリシン結合部位と相互作用します 9,10。 NMDAR は、主に興奮性シナプスに関連するニューロンを含むさまざまな細胞型で発現されるイオンチャネル性グルタミン酸受容体です。 d-Ser は中枢神経系における NMDAR 活性を調節するため、脳機能に影響を与え、うつ病や統合失調症などの神経疾患との臨床的関連性が実証されています 12、13、14。 同様に、d-Ala は、インビトロで NMDAR の強力な立体選択的コアゴニストであることが示されています9,10。 研究者らは、線虫を動物モデルとして使用し、d-Ala が NMDAR15 を介して動物の行動を調節できることを示しました。 高等動物では、d-Ala 機能の in vivo 証拠は現在不足しており研究中ですが、証拠は d-Ala がさまざまな機能、特に神経系および内分泌系に関与している可能性を示唆しています。 例として、d-Ala レベルはげっ歯類とヒト組織の両方で概日変動します 16、17、18、19。 他のいくつかの d-アミノ酸 (d-AA) と同様に、d-Ala は、膵島のインスリン分泌β細胞や下垂体の副腎皮質刺激ホルモン分泌細胞などの内分泌構造で検出されます20、21、22、23。 。 さらに、以前のレビューで要約したように、アルツハイマー病、糖尿病、腎疾患、癌などのさまざまな疾患を患う個人のサンプルで d-Ala レベルの変化が見つかりました 24。 このため、d-Ala はこれらの疾患の潜在的なバイオマーカーおよび薬理学的標的になります。