CRISPR スクリーニングは、γδ T 細胞検出を引き起こすがん細胞経路を解読します

自然 (2023)この記事を引用

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γδ T 細胞は、患者固有のネオアンチゲンやヒト白血球抗原のバックグラウンドとは無関係に、腫瘍を広範囲に標的とする可能性を持つ強力な抗がんエフェクターです1、2、3、4、5。 γδ T 細胞は、形質転換細胞に広く見られる保存された細胞ストレスシグナルを感知できます 2,3 が、ストレスを受けた標的細胞を標的にするメカニズムはまだ十分に解明されていません。 ヒトγδ T 細胞の最も豊富なサブセットである Vγ9Vδ2 T 細胞 4 は、ブチロフィリン 2A1 (BTN2A1) と BTN3A1 (参考文献 6、7、8) を含むタンパク質複合体を認識します。BTN3A1 は、細胞表面タンパク質で豊富に産生されるリン酸化抗原によって活性化され、広く発現されています。腫瘍細胞。 今回我々は、標的癌細胞におけるゲノムワイドCRISPRスクリーニングを組み合わせて、γδ T細胞死滅とBTN3A細胞表面発現を調節する経路を特定した。 このスクリーニングにより、これまで評価されていなかった、細胞表面上のBTN3A存在量の多層制御と、転写、翻訳後修飾および膜輸送を介したγδ T細胞の誘発が示された。 さらに、がん細胞の代謝経路、特に ATP 生成プロセスを妨害するさまざまな遺伝的摂動や阻害剤が、BTN3A レベルを変化させることが判明しました。 代謝危機における BTN3A と BTN2A1 の両方の誘導は、AMP 活性化プロテインキナーゼ (AMPK) に依存しています。 最後に、細胞株モデルおよび患者由来の腫瘍オルガノイドにおけるAMPKの小分子活性化により、BTN2A1-BTN3A複合体の発現が増加し、Vγ9Vδ2 T細胞受容体を介した細胞死滅が増加した。 この代謝ストレス誘導性リガンドアップレギュレーションのAMPK依存性機構は、γδ T細胞ストレス監視についての理解を深め、γδ T細胞の抗がん活性を増強するために利用できる新たな手段を示唆するものである。

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2 つのスクリーンおよび CUT&RUN のシーケンス データセットは、NCBI Gene Expression Omnibus リポジトリ (共培養スクリーン、GSE192828; BTN3A スクリーン、GSE192827; CUT&RUN、GSE226931) で入手できます。 公開されているペアエンド IRF1 ChIP–seq fastq ファイルは、ENCODE68、69: IRF1 K562 IP rep 1 (ENCFF031RWN、ENCFF031WIT)、IRF1 K562 IP rep 2 (ENCFF602NSL、ENCFF071PWE)、および IRF1 K562 input (ENCFF285JYI、ENCFF420K) からダウンロードされました。 FM）。 また、この研究には公的に入手可能な TCGA データが利用されました (https://www.cancer.gov/tcga)。 ソースデータはこのペーパーに付属しています。

TCGA データセットの分析に使用されるコンピューター コードは Zenodo (https://doi.org/10.5281/zenodo.8011891) に寄託されています。

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