NVS

Scientific Reports volume 13、記事番号: 11795 (2023) この記事を引用

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NVS-ZP7-4 は、装置から細胞質への亜鉛サージの原因となる亜鉛入力タンパク質 ZIP7 を標的とする新規化学試薬として同定されました。 亜鉛調節異常は複数の疾患に関連しているため、この研究では、NVS-ZP7-4 の抗腫瘍効果を特定し、肝細胞癌 (HCC) 進行における NVS-ZP7-4 の分子機構を調査することを目的としました。 われわれは、NVS-ZP7-4 が細胞生存率を阻害し、細胞周期停止を引き起こし、アポトーシスを誘導し、HCCLM3 細胞と Huh7 細胞の増殖、遊走、浸潤を阻害することを見出した。 我々はさらに、ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ (PI3K)/Akt 経路の活性化阻害が HCC における NVS-ZP7-4 の抗腫瘍効果に関与していることを調査しました。 さらに、NVS-ZP7-4 は in vivo で HCC 腫瘍の増殖を阻害しました。 本研究は、NVS-ZP7-4がPI3K/AKTシグナル伝達を調節することによりHCCの有望な治療標的であることを実証した。

ZIP7 は、ER/ゴルジ装置に固定された亜鉛入力タンパク質であり、装置から細胞質への亜鉛の急増の原因となります。 NVS-ZP7-4 は、ZIP7 を標的とし、ER1、2、3、4 に亜鉛を蓄積させる新規化学試薬として同定されています。 重要なことに、亜鉛は 300 以上の酵素のコエフェクターとして知られており、細胞機能の調節において重要な役割を果たしています。 亜鉛の調節不全は、免疫不全や腫瘍などの複数の疾患に関連しています5、6。 最近の研究では、タモキシフェン耐性乳がん、食道がん、肺がん、前立腺がん、胃がん、肝細胞がん（HCC）などの一部の悪性腫瘍において ZIP7 の発現が異常に高く、活性化していることも示されています 7,8,9。 したがって、NVS-ZP7-4 は ZIP7 をブロックし、亜鉛サージを阻止することで治療効率を向上させる可能性があります。 しかし、腫瘍におけるNVS-ZP7-4の治療効果とその根底にあるメカニズムに関する研究はほとんどありません。

HCC は依然として世界中で重大な健康課題であり、HCC に対する効果的な治療戦略を開発することが重要です 10,11。 アポトーシスの調節不全は、HCC 発症の基本的な要因です。 たとえば、核内受容体 TAK1 と肝実質細胞の受容体相互作用セリン/スレオニン プロテイン キナーゼ 3 除去を持つマウスは、アポトーシスに対する受動性を発現し、これは悪性腫瘍への必須の転換であることが証明されました 12,13。 したがって、アポトーシスを標的にすることは、HCC の治療のための代替的で実行可能な薬理学的戦略です14、15、16。 ソラフェニブ誘発性アポトーシスは複数の腫瘍で確認されており、HCC において治療機能を持っています17,18。 重要なことに、以前の研究では、結腸直腸がん細胞や子宮頸がんの場合と同様に、ZIP7 遺伝子ノックアウトにより細胞のアポトーシスが有意に増加することが確認されました 19,20。 したがって、新規治療法を特定するには、HCC の増殖と進行における ZIP7 阻害剤 NVS-ZP7-4 の効率と分子機構を調査することが不可欠です。

ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ (PI3K)/AKT シグナル伝達経路は、ヒトのがんにおいて遺伝的に変化して活性化されており、がんの代謝、増殖、生存の促進に関与しています 21,22,23,24,25,26。 研究者らは、AKT の活性化がマウスモデルにおける HCC の発生に重要であることを示しました 27,28。 注目すべきことに、亜鉛は細胞の生体機能における必須のセカンドメッセンジャーとして特定されており 29、細胞質への亜鉛の蓄積はホスファターゼを阻害し、チロシンキナーゼ受容体の脱リン酸化を防止し 29,30、結果として PI3K 経路の活性化をもたらします 31。 この知識に基づいて、NVS-ZP7-4による細胞質への亜鉛サージの阻害は、HCCにおけるPI3K/AKTシグナル伝達を標的とする新たな治療戦略を提供する可能性がある。

私たちの知る限り、NVS-ZP7-4 の治療効率とその根底にあるメカニズムは HCC の分野では調査されていません。 したがって、我々は、HCC治療におけるNVS-ZP7-4の抗腫瘍機能とその根底にあるメカニズムを初めて明らかにし、HCCに対する新たな有望な治療法を提供することを目指した。